Gdy miał 27 lat, przyjął święcenia kapłańskie. W 1592 r. towarzyszył kardynałowi Markowi Colonnie w podróży do Rzymu. Do Hiszpanii już nigdy nie powrócił. Związał się niedługo z bractwem młodych kapłanów, którzy za cel swojej pracy apostolskiej uznali nauczanie religii wśród ludu i dzieci. Józef spostrzegł jednak, iż praca prowadzona tylko dorywczo i okazyjnie, uzależniona od dobrej woli jednostek oraz ich wolnego czasu, dawała niewiele. Dlatego postanowił sam prowadzić katechizację w zakresie mniejszym, ale zorganizowanym i stałym. W 1597 r. otworzył pierwszą prywatną bezpłatną szkołę w Europie. Założył ją na Zatybrzu, w najuboższej dzielnicy Rzymu.